Задний план

Апиксабан является высокоселективным и обратимым ингибитором фактора Ха со значениями Ki 0,08 нМ и 0,17 нМ у человека и кролика соответственно [1].

Фактор X, также известный под эпонимом фактор Стюарта-Пруэра, представляет собой фермент каскада свертывания крови.Фактор X активируется путем гидролиза в фактор Ха обоими факторами IX.Фактор Ха является активированной формой фактора свертывания крови тромбокиназы. Ингибирование фактора Ха может предложить альтернативный метод антикоагуляции.Ингибиторы прямого Ха являются популярными антикоагулянтами [2].

In vitro: апиксабан продемонстрировал высокую эффективность, селективность и эффективность в отношении фактора Ха с Ki 0,08 нМ и 0,17 нМ для фактора Ха человека и фактора кролика Ха соответственно [1].Апиксабан удлинял время свертывания нормальной плазмы человека в концентрациях (EC2x) 3,6, 0,37, 7,4 и 0,4 мкМ, которые необходимы, соответственно, для удвоения протромбинового времени (PT), модифицированного протромбинового времени (mPT), активированного частичного тромбопластинового времени ( АЧТВ) и HepTest.Кроме того, апиксабан показал наибольшую активность в плазме человека и кролика, но меньшую эффективность в плазме крысы и собаки как в анализах ПВ, так и АЧТВ [3].

In vivo: апиксабан продемонстрировал превосходную фармакокинетику с очень низким клиренсом (Cl: 0,02 л кг-1ч-1) и низким объемом распределения (Vdss: 0,2 л/кг) у собак.Кроме того, апиксабан также показал умеренный период полувыведения с T1/2 5,8 часа и хорошую биодоступность при пероральном приеме (F: 58%) [1].В моделях тромбоза артериовенозного шунта (AVST), венозного тромбоза (VT) и электрически опосредованного тромбоза сонных артерий (ECAT) у кроликов апиксабан вызывал антитромботические эффекты с EC50 270 нМ, 110 нМ и 70 нМ в зависимости от дозы [3]. ].Апиксабан значительно ингибировал активность фактора Ха с IC50 0,22 мкМ у кроликов ex vivo [4].У шимпанзе апиксабан также показал небольшой объем распределения (Vdss: 0,17 л кг-1), низкий системный клиренс (Cl: 0,018 л кг-1ч-1) и хорошую биодоступность при пероральном приеме (F: 59%) [5].

Использованная литература:
Пинто Д.Дж.П., Орват М.Дж., Кох С. и др.Открытие 1-(4-метоксифенил)-7-оксо-6-(4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло [3,4- c] пиридин-3-карбоксамид (Apixaban, BMS-562247), сильнодействующий, селективный, эффективный и перорально биодоступный ингибитор фактора свертывания крови Xa[J].Журнал медицинской химии, 2007, 50(22): 5339-5356.
Сидху П.С. Ингибиторы прямого фактора Ха как антикоагулянты [J].
Вонг П.С., Крейн Э.Дж., Синь Б. и др.Апиксабан, пероральный, прямой и высокоселективный ингибитор фактора Ха: антитромботические и антигемостатические исследования in vitro [J].Журнал тромбоза и гемостаза, 2008 г., 6(5): 820-829.
Чжан Д., Хе К., Рагхаван Н. и др.Метаболизм, фармакокинетика и фармакодинамика ингибитора фактора Ха апиксабана у кроликов [J].Журнал тромбоза и тромболизиса, 2010, 29(1): 70-80.
He K, Luettgen JM, Zhang D, et al.Доклиническая фармакокинетика и фармакодинамика апиксабана, мощного и селективного ингибитора фактора Ха [J].Европейский журнал метаболизма и фармакокинетики лекарственных средств, 2011 г., 36(3): 129-139.

Апиксабан является высокоселективным и обратимым ингибитором фактора Ха со значениями Ki 0,08 нМ и 0,17 нМ у человека и кролика соответственно [1].

Фактор X, также известный под эпонимом фактор Стюарта-Пруэра, представляет собой фермент каскада свертывания крови.Фактор X активируется путем гидролиза в фактор Ха обоими факторами IX.Фактор Ха является активированной формой фактора свертывания крови тромбокиназы. Ингибирование фактора Ха может предложить альтернативный метод антикоагуляции.Ингибиторы прямого Ха являются популярными антикоагулянтами [2].

In vitro: апиксабан продемонстрировал высокую эффективность, селективность и эффективность в отношении фактора Ха с Ki 0,08 нМ и 0,17 нМ для фактора Ха человека и фактора кролика Ха соответственно [1].Апиксабан удлинял время свертывания нормальной плазмы человека в концентрациях (EC2x) 3,6, 0,37, 7,4 и 0,4 мкМ, которые необходимы, соответственно, для удвоения протромбинового времени (PT), модифицированного протромбинового времени (mPT), активированного частичного тромбопластинового времени ( АЧТВ) и HepTest.Кроме того, апиксабан показал наибольшую активность в плазме человека и кролика, но меньшую эффективность в плазме крысы и собаки как в анализах ПВ, так и АЧТВ [3].

In vivo: апиксабан продемонстрировал превосходную фармакокинетику с очень низким клиренсом (Cl: 0,02 л кг-1ч-1) и низким объемом распределения (Vdss: 0,2 л/кг) у собак.Кроме того, апиксабан также показал умеренный период полувыведения с T1/2 5,8 часа и хорошую биодоступность при пероральном приеме (F: 58%) [1].В моделях тромбоза артериовенозного шунта (AVST), венозного тромбоза (VT) и электрически опосредованного тромбоза сонных артерий (ECAT) у кроликов апиксабан вызывал антитромботические эффекты с EC50 270 нМ, 110 нМ и 70 нМ в зависимости от дозы [3]. ].Апиксабан значительно ингибировал активность фактора Ха с IC50 0,22 мкМ у кроликов ex vivo [4].У шимпанзе апиксабан также показал небольшой объем распределения (Vdss: 0,17 л кг-1), низкий системный клиренс (Cl: 0,018 л кг-1ч-1) и хорошую биодоступность при пероральном приеме (F: 59%) [5].

Использованная литература:
Пинто Д.Дж.П., Орват М.Дж., Кох С. и др.Открытие 1-(4-метоксифенил)-7-оксо-6-(4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло [3,4- c] пиридин-3-карбоксамид (Apixaban, BMS-562247), сильнодействующий, селективный, эффективный и перорально биодоступный ингибитор фактора свертывания крови Xa[J].Журнал медицинской химии, 2007, 50(22): 5339-5356.
Сидху П.С. Ингибиторы прямого фактора Ха как антикоагулянты [J].
Вонг П.С., Крейн Э.Дж., Синь Б. и др.Апиксабан, пероральный, прямой и высокоселективный ингибитор фактора Ха: антитромботические и антигемостатические исследования in vitro [J].Журнал тромбоза и гемостаза, 2008 г., 6(5): 820-829.
Чжан Д., Хе К., Рагхаван Н. и др.Метаболизм, фармакокинетика и фармакодинамика ингибитора фактора Ха апиксабана у кроликов [J].Журнал тромбоза и тромболизиса, 2010, 29(1): 70-80.
He K, Luettgen JM, Zhang D, et al.Доклиническая фармакокинетика и фармакодинамика апиксабана, мощного и селективного ингибитора фактора Ха [J].Европейский журнал метаболизма и фармакокинетики лекарственных средств, 2011 г., 36(3): 129-139.

Химическая структура