Фон

Апиксабан является высокоселективным и обратимым ингибитором фактора Ха со значениями Ki 0,08 нМ и 0,17 нМ у человека и кролика соответственно [1].

Фактор X, также известный под эпонимом фактора Стюарта-Пауэра, представляет собой фермент каскада свертывания крови. Фактор X активируется путем гидролиза в фактор Xa обоими факторами IX. Фактор Ха представляет собой активированную форму фактора свертывания крови тромбокиназы. Ингибирование фактора Ха может предложить альтернативный метод антикоагуляции. Прямые ингибиторы Ха являются популярными антикоагулянтами [2].

In vitro: апиксабан продемонстрировал высокую степень эффективности, селективности и эффективности в отношении фактора Ха с Ki 0,08 нМ и 0,17 нМ для человеческого фактора Ха и кроличьего фактора Ха соответственно [1]. Апиксабан продлевал время свертывания нормальной плазмы человека при концентрациях (EC2x) 3,6, 0,37, 7,4 и 0,4 мкМ, которые необходимы соответственно для удвоения протромбинового времени (ПВ), модифицированного протромбинового времени (мПТ), активированного частичного тромбопластинового времени ( АЧТВ) и HepTest. Кроме того, апиксабан показал самую высокую эффективность в плазме человека и кролика, но меньшую эффективность в плазме крыс и собак как в анализах ПВ, так и АЧТВ [3].

In vivo: апиксабан продемонстрировал превосходную фармакокинетику с очень низким клиренсом (Cl: 0,02 л кг-1ч-1) и низким объемом распределения (Vdss: 0,2 л/кг) у собак. Кроме того, апиксабан также показал умеренный период полувыведения с T1/2 5,8 часа и хорошую биодоступность при пероральном приеме (F: 58%) [1]. В моделях кроликов с артериовенозно-шунтовым тромбозом (AVST), венозным тромбозом (VT) и электроопосредованным тромбозом сонной артерии (ECAT) апиксабан вызывал антитромботические эффекты с EC50 270 нМ, 110 нМ и 70 нМ дозозависимым образом [3 ]. Апиксабан значительно ингибировал активность фактора Ха с IC50 0,22 мкМ у кроликов ex vivo [4]. У шимпанзе апиксабан также показал небольшой объем распределения (Vdss: 0,17 л/кг), низкий системный клиренс (Cl: 0,018 л/кг/ч) и хорошую биодоступность при пероральном приеме (F: 59%) [5].

Ссылки:
Пинто Д.П., Орват М.Дж., Кох С. и др. Открытие 1-(4-метоксифенил)-7-оксо-6-(4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло [3,4- в) пиридин-3-карбоксамид (апиксабан, BMS-562247), высокоэффективный, селективный, эффективный и биодоступный при пероральном приеме ингибитор. фактора свертывания крови Xa[J]. Журнал медицинской химии, 2007, 50(22): 5339-5356.
Сидху П. С. Прямые ингибиторы фактора Ха в качестве антикоагулянтов [J].
Вонг П.С., Крэйн Э.Дж., Синь Б. и др. Апиксабан, пероральный, прямой и высокоселективный ингибитор фактора Ха: исследования in vitro, антитромботические и антигемостатические исследования[J]. Журнал тромбоза и гемостаза, 2008, 6(5): 820-829.
Чжан Д., Хэ К., Рагхаван Н. и др. Метаболизм, фармакокинетика и фармакодинамика ингибитора фактора Ха апиксабана у кроликов [J]. Журнал тромбозов и тромболизиса, 2010, 29(1): 70-80.
Хэ К., Люттген Дж.М., Чжан Д. и др. Доклиническая фармакокинетика и фармакодинамика апиксабана, мощного и селективного ингибитора фактора Ха [J]. Европейский журнал метаболизма лекарств и фармакокинетики, 2011, 36(3): 129-139.

Апиксабан является высокоселективным и обратимым ингибитором фактора Ха со значениями Ki 0,08 нМ и 0,17 нМ у человека и кролика соответственно [1].

Фактор X, также известный под эпонимом фактора Стюарта-Пауэра, представляет собой фермент каскада свертывания крови. Фактор X активируется путем гидролиза в фактор Xa обоими факторами IX. Фактор Ха представляет собой активированную форму фактора свертывания крови тромбокиназы. Ингибирование фактора Ха может предложить альтернативный метод антикоагуляции. Прямые ингибиторы Ха являются популярными антикоагулянтами [2].

In vitro: апиксабан продемонстрировал высокую степень эффективности, селективности и эффективности в отношении фактора Ха с Ki 0,08 нМ и 0,17 нМ для человеческого фактора Ха и кроличьего фактора Ха соответственно [1]. Апиксабан продлевал время свертывания нормальной плазмы человека при концентрациях (EC2x) 3,6, 0,37, 7,4 и 0,4 мкМ, которые необходимы соответственно для удвоения протромбинового времени (ПВ), модифицированного протромбинового времени (мПТ), активированного частичного тромбопластинового времени ( АЧТВ) и HepTest. Кроме того, апиксабан показал самую высокую эффективность в плазме человека и кролика, но меньшую эффективность в плазме крыс и собак как в анализах ПВ, так и АЧТВ [3].

In vivo: апиксабан продемонстрировал превосходную фармакокинетику с очень низким клиренсом (Cl: 0,02 л кг-1ч-1) и низким объемом распределения (Vdss: 0,2 л/кг) у собак. Кроме того, апиксабан также показал умеренный период полувыведения с T1/2 5,8 часа и хорошую биодоступность при пероральном приеме (F: 58%) [1]. В моделях кроликов с артериовенозно-шунтовым тромбозом (AVST), венозным тромбозом (VT) и электроопосредованным тромбозом сонной артерии (ECAT) апиксабан вызывал антитромботические эффекты с EC50 270 нМ, 110 нМ и 70 нМ дозозависимым образом [3 ]. Апиксабан значительно ингибировал активность фактора Ха с IC50 0,22 мкМ у кроликов ex vivo [4]. У шимпанзе апиксабан также показал небольшой объем распределения (Vdss: 0,17 л/кг), низкий системный клиренс (Cl: 0,018 л/кг/ч) и хорошую биодоступность при пероральном приеме (F: 59%) [5].

Ссылки:
Пинто Д.П., Орват М.Дж., Кох С. и др. Открытие 1-(4-метоксифенил)-7-оксо-6-(4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло [3,4- в) пиридин-3-карбоксамид (апиксабан, BMS-562247), высокоэффективный, селективный, эффективный и биодоступный при пероральном приеме ингибитор. фактора свертывания крови Xa[J]. Журнал медицинской химии, 2007, 50(22): 5339-5356.
Сидху П. С. Прямые ингибиторы фактора Ха в качестве антикоагулянтов [J].
Вонг П.С., Крэйн Э.Дж., Синь Б. и др. Апиксабан, пероральный, прямой и высокоселективный ингибитор фактора Ха: исследования in vitro, антитромботические и антигемостатические исследования[J]. Журнал тромбоза и гемостаза, 2008, 6(5): 820-829.
Чжан Д., Хэ К., Рагхаван Н. и др. Метаболизм, фармакокинетика и фармакодинамика ингибитора фактора Ха апиксабана у кроликов [J]. Журнал тромбозов и тромболизиса, 2010, 29(1): 70-80.
Хэ К., Люттген Дж.М., Чжан Д. и др. Доклиническая фармакокинетика и фармакодинамика апиксабана, мощного и селективного ингибитора фактора Ха [J]. Европейский журнал метаболизма лекарств и фармакокинетики, 2011, 36(3): 129-139.

Химическая структура