Описание

Нирапариб (МК-4827) представляет собой высокоэффективный и биодоступный пероральный ингибитор PARP1 и PARP2 с IC50 3,8 и 2,1 нМ соответственно. Нирапариб приводит к торможению репарации повреждений ДНК, активирует апоптоз и проявляет противоопухолевую активность.

В пробирке

Нирапариб (МК-4827) ингибирует активность PARP с EC50=4 нМ и EC90=45 нМ в полноклеточном анализе. МК-4827 ингибирует пролиферацию раковых клеток с мутантными BRCA-1 и BRCA-2 с CC50 в диапазоне 10-100 нМ. МК-4827 демонстрирует превосходное ингибирование PARP 1 и 2 с IC50 = 3,8 и 2,1 нМ соответственно, а также в полноклеточном анализе [1]. Чтобы подтвердить, что нирапариб (МК-4827) ингибирует PARP в этих клеточных линиях, клетки A549 и H1299 обрабатывают 1μМ МК-4827 в течение разного времени и измеряли ферментативную активность PARP с использованием хемилюминесцентного анализа. Результаты показывают, что нирапариб (МК-4827) ингибирует PARP в течение 15 минут после обработки, достигая примерно 85%-ного ингибирования в клетках A549 через 1 час и примерно 55%-ного ингибирования через 1 час для клеток H1299.

Нирапариб (МК-4827) хорошо переносится и демонстрирует эффективность в качестве монотерапии на ксенотрансплантатной модели рака с дефицитом BRCA-1. Нирапариб (МК-4827) хорошо переносится in vivo и демонстрирует эффективность в качестве монотерапии на ксенотрансплантатной модели рака с дефицитом BRCA-1. Нирапариб (МК-4827) характеризуется приемлемой фармакокинетикой у крыс с плазменным клиренсом 28 (мл/мин)/кг, очень высоким объемом распределения (Vd_ss=6,9 л/кг), длительный период полувыведения (t_1/2=3,4 ч) и отличную биодоступность, F=65%.^[1]. Нирапариб (МК-4827) усиливает лучевой ответ опухоли Calu-6 с мутацией p53 в обоих случаях, при этом однократная суточная доза 50 мг/кг оказывается более эффективной, чем 25 мг/кг, принимаемая два раза в день.^].

Хранилище

Химическая структура