Препаратталидомидбыл отозван в 1960-х годах, поскольку вызывал разрушительные дефекты у новорожденных, но в то же время он широко использовался для лечения рассеянного склероза и других видов рака крови и может, вместе со своими химическими родственниками, способствовать клеточному разрушению двух специфических белков, которые являются членами семейство обычных «немедикаментозных» белков (факторов транскрипции), имеющих специфическую молекулярную структуру — мотив цинкового пальца C2H2.

В недавнем исследовании, опубликованном в международном журнале Science, ученые из Института Боулдера Массачусетского технологического института и других учреждений обнаружили, что талидомид и родственные ему препараты могут стать отправной точкой для исследователей в разработке нового типа противоракового соединения, которое, как ожидается, будет нацелено примерно на 800 человек. факторы транскрипции, имеющие один и тот же мотив. Факторы транскрипции связываются с ДНК и координируют экспрессию множества генов, которые часто специфичны для определенных типов клеток или тканей; эти белки связаны со многими видами рака, когда они идут не так, как надо, но исследователи обнаружили, что их может быть трудно нацелить на разработку лекарств, поскольку факторы транскрипции часто пропускают места, где молекулы лекарства вступают с ними в прямой контакт.

Талидомид и его химические родственники помалидомид и леналидомид могут косвенно атаковать свои цели, привлекая белок под названием цереблон — два фактора транскрипции, обладающие C2H2 ZF: IKZF1 и IKZF3. Цереблон представляет собой специфическую молекулу, называемую убиквитинлигазой Е3, которая может маркировать определенные белки для деградации в клеточной системе кровообращения. В отсутствие талидомида и его родственников цереблон игнорирует IKZF1 и IKZF3; в их присутствии он способствует распознаванию этих факторов транскрипции и их маркировке для процессинга.

Новая роль дляэтотдревнийлекарство

Геном человека способен кодировать около 800 факторов транскрипции, таких как IKZF1 и IKZF3, которые способны переносить определенные мутации в мотиве C2H2 ZF; Выявление конкретных факторов, которые могут помочь в разработке лекарств, может помочь исследователям выяснить, чувствительны ли другие подобные факторы транскрипции к препаратам, подобным талидомиду. Если бы присутствовал какой-либо препарат, подобный талидомиду, исследователи могли бы определить точные свойства C2H2 ZF, наблюдаемые белком цереблоном, который затем проверял на способностьталидомид, помалидомид и леналидомид вызывают деградацию 6572 специфических вариантов мотива C2H2 ZF в клеточных моделях. Наконец, исследователи определили шесть C2H2 ZF-содержащих белков, которые станут чувствительными к этим препаратам, четыре из которых ранее не считались мишенями для талидомида и его родственников.

Затем исследователи выполнили функциональную и структурную характеристику IKZF1 и IKZF3, чтобы лучше понять механизмы взаимодействия между факторами транскрипции, цереблоном и содержащимся в них талидомидом. Кроме того, они также проанализировали 4661 мутационную компьютерную модель, чтобы увидеть, можно ли предсказать, что другие факторы транскрипции будут стыковаться с цереблоном в присутствии препарата. Исследователи указали, что соответствующим образом модифицированные препараты, подобные талидомиду, должны побудить цереблона пометить определенные изоформы транскрипционного фактора C2H2 ZF для его повторного использования.