Описание

Леналидомид (CC-5013) представляет собой производное талидомида и пероральный иммуномодулятор. Леналидомид (CC-5013) является лигандом убиквитин E3-лигазы цереблона (CRBN) и вызывает селективное убиквитинирование и деградацию двух лимфоидных факторов транскрипции, IKZF1 и IKZF3, с помощью убиквитин-лигазы CRBN-CRL4. Леналидомид (CC-5013) специфически ингибирует рост зрелых В-клеточных лимфом, включая множественную миелому, и индуцирует высвобождение IL-2 из Т-клеток.

Фон

Леналидомид (также известный как CC-5013), пероральное производное талидомида, представляет собой противоопухолевое средство, проявляющее противоопухолевую активность посредством различных механизмов, включая активацию иммунной системы, ингибирование ангиогенеза и прямое противоопухолевое действие. Его широко изучали для лечения множественной миеломы и миелодиспластического синдрома, а также лимфопролиферативных заболеваний, включая хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) и неходжкинскую лимфому. Согласно недавним исследованиям, лналидомид способствует и восстанавливает функцию иммунной системы у пациентов с ХЛЛ, индуцируя сверхэкспрессию костимулирующих молекул в лейкемических лимфоцитах для восстановления гуморального иммунитета и продукции иммуноглобулинов, а также улучшая способность Т-клеток и лейкозных клеток образовывать синапсы с Т-клетками. лимфоциты.

Ссылка

Ана Пилар Гонсалес-Родригес, Анхель Р. Пайер, Андреа Асебес-Уэрта, Летисия Эрго-Сапико, Моника Вилья-Альварес, Эстер Гонсалес-Гарсия и Сегундо Гонсалес. Леналидомид и хронический лимфоцитарный лейкоз. Биомед исследования Интернэшнл 2013.

В пробирке

Леналидомид мощно стимулирует пролиферацию Т-клеток и IFN-γ и производство Ил-2. Было показано, что леналидомид ингибирует выработку провоспалительных цитокинов TNF-.α, IL-1, IL-6, IL-12 и повышают выработку противовоспалительного цитокина IL-10 из РВМС человека. Леналидомид подавляет выработку IL-6 напрямую, а также путем ингибирования взаимодействия клеток множественной миеломы (ММ) и стромальных клеток костного мозга (BMSC), что усиливает апоптоз клеток миеломы [2]. Дозозависимое взаимодействие с комплексом CRBN-DDB1 наблюдается у талидомида, леналидомида и помалидомида, при этом значения IC50 составляют ~30.μМ, ~3μМ и ~3μM соответственно. Эти клетки со сниженной экспрессией CRBN (U266-CRBN60 и U266-CRBN75) менее чувствительны, чем родительские клетки, к антипролиферативному действию леналидомида в диапазоне дозозависимости от 0,01 до 10.μМ[3]. Леналидомид, аналог талидомида, действует как молекулярный клей между цереблоном убиквитинлигазы Е3 человека и CKI.α Показано, что он индуцирует убиквитинирование и деградацию этой киназы, тем самым предположительно убивая лейкозные клетки путем активации р53.

Токсичность леналидомида в дозах до 15, 22,5 и 45 мг/кг при внутривенном, внутрибрюшинном и пероральном способах введения. Эти максимально достижимые дозы леналидомида, ограниченные растворимостью в нашем дозирующем носителе PBS, хорошо переносятся, за исключением одной гибели мышей (из четырех общих доз) при внутривенной дозе 15 мг/кг. Примечательно, что в исследовании не наблюдалось никакой другой токсичности при внутривенных дозах 15 мг/кг (n=3) или 10 мг/кг (n=45) или при любом другом уровне дозы внутривенно, внутрибрюшинно и перорально.

Хранилище

Химическая структура

Сопутствующие биологические данные

Сопутствующие биологические данные