Фон

Эзетимиб является мощным и новым ингибитором всасывания холестерина [1].

Холестерин представляет собой липидную молекулу и необходим для построения и поддержания структурной целостности и текучести мембран. Также он служит предшественником витамина D, желчных кислот и стероидных гормонов.

В дифференцированных клетках Caco-2, инкубированных с каротиноидом (1 мкМ), эзетимиб (10 мг/л) ингибировал транспорт каротиноидов с 50%-ным ингибированием ɑ-каротина и β-каротина. Также он ингибировал транспорт β-криптоксантина, ликопина и лютеин:зеаксантин (1:1). В то же время эзетимиб ингибировал транспорт холестерина на 31%. Эзетимиб снижал экспрессию поверхностных рецепторов SR-BI, транспортера АТФ-связывающей кассеты, подсемейства A (ABCA1), белка Нимана-Пика типа C1 Like 1 (NPC1L1) и рецептора ретиноидной кислоты (RAR)γ, белков, связывающих стерол-регуляторные элементы SREBP. -1 и SREBP-2, а также рецептор X печени (LXR)β [3].

У мышей с нокаутом аполипопротеина Е (апоЕ-/-) эзетимиб (3 мг/кг) ингибировал всасывание холестерина на 90%. Эзетимиб снижает уровень холестерина в плазме, повышает уровень ЛПВП и тормозит прогрессирование атеросклероза [1]. В III фазе испытаний на людях эзетимиб (10 мг) значительно снижал уровни холестерина ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов и повышал уровень холестерина ЛПВП [2].

Ссылки:
[1]. Дэвис Х.Р. младший, Комптон Д.С., Хоос Л. и др. Эзетимиб, мощный ингибитор абсорбции холестерина, ингибирует развитие атеросклероза у мышей с нокаутом ApoE. Артериосклеротический тромб Васк Биол, 2001, 21(12): 2032-2038.
[2]. Кладер Дж.В. Открытие эзетимиба: взгляд снаружи рецептора. J Med Chem, 2004, 47(1): 1-9.
[3]. Во время А, Доусон Х.Д., Харрисон Э.Х. Транспорт каротиноидов снижается, а экспрессия липидных переносчиков SR-BI, NPC1L1 и ABCA1 снижается в клетках Caco-2, обработанных эзетимибом. Дж Нутр, 2005, 135(10): 2305-2312.

Описание

Эзетимиб (SCH 58235) является мощным ингибитором абсорбции холестерина. Эзетимиб является ингибитором C1-like1 (NPC1L1) Нимана-Пика и мощным активатором Nrf2.

В пробирке

Эзетимиб (Eze) действует как мощный активатор Nrf2, не вызывая цитотоксичности. Эзетимиб усиливает трансактивацию Nrf2, как показал репортерный анализ люциферазы. Эзетимиб также активирует гены-мишени Nrf2, включая GSTA1, гемоксигеназу-1 (HO-1) и Nqo-1, в клетках Hepa1c1c7 и MEF. Эзетимиб активирует гены-мишени Nrf2 в клетках Nrf2+/+ MEF, тогда как эта индукция полностью блокируется в клетках Nrf2-/- MEF. В совокупности эзетимиб действует как новый индуктор Nrf2 независимо от АФК [1]. Гепатоциты человека huh7 предварительно обрабатывают эзетимибом (10μМ, 1 час) и инкубировали с пальмитиновой кислотой (ПА, 0,5 мМ, 24 часа) для индукции стеатоза печени. Лечение эзетимибом значительно снижает уровень триглицеридов (ТГ), повышенный из-за ПА, что согласуется с результатами нашего исследования на животных. Лечение ПА привело примерно на 20% к снижению экспрессии мРНК ATG5, ATG6 и ATG7, которая была увеличена при лечении эзетимибом. Кроме того, лечение эзетимибом значительно увеличивало вызванное PA снижение содержания белка LC3 [2].

MCE независимо не подтвердила точность этих методов. Они предназначены только для справки.

Введение эзетимиба (Eze) снижает массу печени мышей, получавших диету с дефицитом метионина и холина (MCD). Это согласуется с положительным влиянием эзетимиба на стеатоз печени. Гистология печени показывает выраженные множественные макровезикулярные жировые капли у мышей, находящихся на диете MCD, но лечение эзетимибом заметно уменьшает количество и размер этих капель. Кроме того, эзетимиб значительно ослабляет фиброз печени у мышей, получающих диету MCD [1]. Уровни липидов в крови и печени, включая ТГ, свободные жирные кислоты (СЖК) и общий холестерин (ОХ), значительно снижаются у крыс OLETF, получавших эзетимиб. Более того, у OLETF-крыс наблюдаются более высокие уровни глюкозы, инсулина, HOMA-IR, TG, FFA и TC в сыворотке крови, чем у LETF-животных, которые значительно снижаются под действием эзетимиба. Кроме того, гистологический анализ показал, что у контрольных крыс OLETF наблюдались более крупные липидные капли в гепатоцитах, чем у контрольных крыс LETO того же возраста, которые уменьшаются при введении эзетимиба [2].

Хранилище

Химическая структура